In un primo momento, l’avvento della diretta dominazione pontificia, secondo la formula della “libertas ecclesiastica”, parve foriero di tempi migliori, ma non sarebbe stato così. L’Italia, divisa e distrutta, sarebbe stata invasa, devastata e contesa dalle truppe francesi e imperiali.
A Fano (1498) il Governatore Paolo Cybo, fu ucciso in un tumulto di popolo, mentre nel 1501 otteneva la nomina di “vicario perpetuo” della città il sanguinario Cesare Borgia che con amici e alleati fece di Fano uno dei capisaldi del suo Ducato di Romagna. Caduto il Borgia, dopo rappresaglie e vendette, la città tornò sotto la diretta potestà del pontefice, l’energico papa Giulio II. Nel 1516 fu nominato “governatore perpetuo” Costantino Comneno, che ebbe ostili la popolazione e le fazioni nobiliari, fino alla rinuncia della carica nel 1526.
Nel frattempo (febbraio 1517) ci fu anche un breve periodo di dominazione medicea quando Lorenzo de’ Medici, che da Papa Leone X aveva ottenuto il ducato di Urbino, si asserragliò a Fano con le sue truppe, sostenendo vittoriosamente l’assedio delle forze dello spodestato Francesco Maria della Rovere.
Nel 1533, una sanguinosa sollevazione di popolo portò orgogliosamente la città ad ottenere la “libertas ecclesiastica”, che fu con fermezza conservata anche negli anni a venire, specie contro gli insistenti tentativi di assoggettamento da parte di Guidobaldo II della Rovere, signore di uno stato destinato ormai ad avvolgere (da Senigallia a Fossombrone, a Urbino e a Pesaro) e quindi ad isolare il piccolo territorio del “Governo di Fano”.