Nel 1306 il comune di Mondolfo entrò nella lega dei comuni di castello in rivolta contro il rettore pontificio della Marca e in difesa di una bolla di Bonifacio VIII, che favoriva la grande proprietà signorile a scapito dei ceti borghesi dominanti nei comuni cittadini. Stante l’ampiezza della ribellione, la bolla dovette essere ripristinata.
Un discendente della famiglia degli Offonidi, Rainaldo da Mondolfo, fu dapprima assolto dalla scomunica nel 1355, comminatagli per aver accolto i fautori dei Malatesti entro le mura di Mondolfo. Poi, durante la “guerra degli otto santi” del 1375-78, egli risulta invece collegato con Firenze e Antonio da Montefeltro contro la Chiesa, i Malatesti e Ancona, città nella quale fu tenuto prigioniero. Dopo la pacificazione, suo figlio Bianco si riavvicinò al pontefice Urbano VI per timore dei Malatesti. Ma ormai costoro, forti del loro titolo di vicari pontifici e della loro potenza economica, lo minacciavano da vicino avendo acquistato nel 1372 la giurisdizione della Stacciola, confinante col territorio di Mondolfo e attendendo l’occasione propizia per impadronirsi anche di questa terra. Ciò avvenne, non senza lotte, attorno al 1390 sotto il nuovo papa Bonifacio IX, che rinnovò poi ai Malatesti il Vicariato nel 1399. La terra rimase sotto il dominio malatestiano fino alla battaglia del Cesano dell’agosto 1462, nella quale Sigismondo Pandolfo Malatesti fu sconfitto da Federico da Montefeltro. L’ultima stagione di autonomia comunale ebbe termine nel 1474, quando il pontefice Sisto IV concesse in Vicariato Mondolfo, Senigallia, San Costanzo e Mondavio a suo nipote Giovanni della Rovere.